истории

Генетики восстановили пути, по которым коронавирус попал в Россию и распространялся по стране. А еще из этого интервью вы узнаете, оказалось ли эффективным закрытие границ

Источник: Meduza

Российские ученые во главе с профессором Сколтеха Георгием Базыкиным провели первый масштабный анализ вариантов вируса SARS-CoV-2, выделенных у российских пациентов. Поскольку, распространяясь в популяции, вирус постоянно меняется, анализ геномов позволил установить родство его различных линий и частично реконструировать хронологию того, как COVID-19 попал в Россию. Причем сделано это было на совершенно новых, независимых от официальной статистики данных. В беседе с «Медузой» Базыкин рассказал о том, откуда, по данным генетиков, прилетели первые носители, оказалось ли эффективным закрытие границ, почему не все региональные варианты коронавируса обнаруживаются в Москве и Петербурге и стоит ли бояться, что SARS-CoV-2 в процессе эволюции станет еще опаснее.

Все материалы «Медузы» о коронавирусе открыты для распространения по лицензии Creative Commons CC BY. Вы можете их перепечатать! На фотографии лицензия не распространяется.

Про начало эпидемии

— Данные, с которыми вы работали, это что-то совершенно новое для понимания истории эпидемии в России. До сих пор у нас была лишь статистика заражений и смертей и индекс самоизоляции от «Яндекса». Когда вы собрали и проанализировали все эти геномы, то какая общая картина стала понятна? Можете восстановить хронологию того, как все это развивалось?

— Наша хронология в общем совпадает с официальной: завозы коронавируса в Россию происходили в самом конце февраля — начале марта. Новые варианты возникают и позже, но пик их возникновения приходится именно на это время. Это соответствует тому временному окну, когда в Европе уже были большие вспышки (в Италии, позже — в Испании, Франции и т. д.), но Россия еще не закрыла границу на въезд. Именно в эти две недели и было завезено большинство тех линий, которые сейчас у нас циркулируют. В наших данных видно девять таких независимых линий, которые передаются внутри страны. Конечно, надо оговориться, что у нас довольно маленькая выборка и мы наверняка видим только вершину айсберга.

— А что произошло с теми двумя самыми ранними случаями в Забайкальском крае, которые были зафиксированы в самом конце января, когда якобы заболели два гражданина Китая?

— Никаких следов генетических в базах данных от них нет, поэтому про них мы ничего сказать не можем. Я, честно говоря, даже не видел, что «Вектор» объявлял, что они собираются их секвенировать, но, может быть, я что-то пропустил. Но, так или иначе, от них никаких следов нет.

— А что было дальше, после этих странных ранних случаев?

— А дальше первые последовательности, от которых у нас есть следы, это образцы уже начала марта, начиная с 11-го числа, когда в России официально выявлено было всего 28 случаев. Мы не можем по нашим данным исключить, что были какие-то завозы и раньше. Но если бы они имели масштабные последствия, если бы они дали значительные вспышки, то они бы дали и большое разнообразие генотипов, и мы в наших данных это бы увидели. И следы завоза из Китая мы бы тоже увидели. Хотя у нас довольно мало образцов с востока России, если бы там были большие и существенные вспышки, то тогда бы мы восточные варианты видели и в Европе. Но ничего похожего мы не видим: все маленькие эволюционные веточки, которые соответствуют внутрироссийской передаче вируса, укоренены прежде всего в европейских ветвях. У нас есть что-то из Океании, что-то из Саудовской Аравии, США, других мест, но большинство — это Европа, а китайских линий нет вовсе. Это во-первых.

Во-вторых, корни этих наших российских веточек датируются началом марта. Поэтому мы осторожно делаем вывод, что никаких больших вспышек в январе и феврале в России не было.

Так что, подводя итог, нельзя исключить, что были завозы и раньше, в том числе и через российско-китайскую сухопутную границу, но мы никаких следов этого в наших данных не видим. А если они и были, они не дали больших вспышек.

— То есть ваши данные полностью опровергают ту теорию, о которой «Медуза» уже писала и по которой «все уже переболели еще в декабре или начале осени».

— Да, очень сложно себе представить, как такое могло бы произойти: это противоречило бы всему, что мы знаем об эволюции коронавируса. И речь не только о наших данных, но и об общемировых. Корень эволюционного древа этого коронавируса находится приблизительно в конце ноября — начале декабря, и сейчас это уже, в общем, надежно установлено.

— Тем не менее появляются статьи, где на основе спутниковых снимков и истории веб-поиска утверждается, что, возможно, в городе Ухань могла быть какая-то вспышка заболеваемости в августе. Как к этому относиться?

— Там могла быть вспышка чего угодно, но это точно не было предком того коронавируса, который мы сейчас выделяем из людей и секвенируем. Это то, что можно сказать совершенно точно. Кто знает, возможно, там была какая-то вспышка чего-то неизведанного, которая быстро была купирована, но мы про это ничего не знаем. Тем не менее я могу точно сказать, что к тому, чем мы сейчас болеем, это не имеет никакого отношения.

Про то, что происходило в регионах

— Как события развивались в регионах после того, как вирус попал в страну?

— Пока у нас прочитаны геномы вирусов меньше чем от процента всех пациентов марта — апреля, и это, конечно, очень мало. Мы видим лишь небольшую часть того, что есть. Тем не менее про часть наших линий действительно можно рассказать какие-то истории и реконструировать события.

Например, есть линия, которая включает внутрироссийскую передачу между Якутией и Москвой. Там всего два образца из Якутии и два из Москвы. Когда мы заметили это, просто открыли газеты и увидели, что в Якутск вирус был завезен (неизвестно, действительно ли впервые, но это по крайней мере первый известный случай) топ-менеджерами якутской энергетической компании — они возвращались из Швейцарии через Москву. И, по нашим данным, эта история полностью подтверждается: по дереву родства мы видим линию, укорененную в Швейцарии, у которой есть ответвления в Якутске и Москве. Там всего два образца в каждом городе, но мы четко можем укоренить их в общемировом дереве SARS-CoV-2 на веточке, которая соответствует швейцарским вариантам. Приятно, что мы нашими методами действительно можем валидировать то, что просто описано как предположения в СМИ. Этот результат подтверждает, что наш метод работает.

Второй пример. Мы снова открываем газету и видим сообщения, что в Чечню вирус был принесен человеком, который совершил хадж в Мекку. Смотрим в наши данные и видим — действительно, чеченские образцы на дереве мировых вариантов попадают в ветвь, которая соответствует Саудовской Аравии.

Или, например, самый первый изученный образец — это женщина, которая вернулась из Франции, это образец, датированный 15 марта. И мы действительно видим, что ее линия группируется на дереве с французскими последовательностями.

Это означает, что даже в ситуации, когда у нас нет прямых данных по путешествиям, мы, по крайней мере в нескольких случаях, можем с помощью генетического анализа установить, как развивались события.

Для меня, честно говоря, было несколько неожиданным, насколько хорошо это работает. Дело в том, что на больших данных, собранных в Великобритании, где проанализировали около 30 тысяч последовательностей, авторы специально писали о том, что чисто эволюционный подход для определения географии происхождения вспышки у них работает плохо. Им приходилось получать данные интенсивности поездок между странами, строить сложные математические модели, чтобы понять, откуда вирус завозился в Британию. Но для меня стало приятной неожиданностью, что на наших данных это работает гораздо лучше. Отличие от британцев, возможно, в том, что у нас вспышка началась чуть позже и к этому моменту многие основные европейские линии уже устаканились, и стало понятно, что к чему относится. Поэтому российские последовательности, как более поздние, легче позиционировать на общем дереве европейских вариантов.

Увы, эти методы все равно не стопроцентно точные, потому что вирус мутирует не так быстро, как нам было бы удобно. Вот если бы он, скажем, мутировал вдвое быстрее, то, возможно, это было бы плохо по медицинским причинам, но зато сделало бы наши эволюционные методы более мощными. Поэтому для такого анализа помимо самих генетических данных мы пытаемся привлечь другие источники информации — прежде всего, данные о перемещениях.

— Распространение вируса в России чем-то отличалось от других стран? Было что-то неожиданное?

— Главное отличие, наверное, в том, что мы не видим никаких прямых завозов вируса из Китая. Это существенно отличает нас от других стран, где вспышка началась раньше: США, Италии, Франции и других. Там эти вспышки начались с прямыми завозами из Китая. Это может быть по разным причинам. Во-первых, у нас пассажиропоток с Китаем не очень сильный. Во-вторых, все-таки граница была перекрыта. Можно рассуждать, насколько хорошо она была перекрыта, но официально, по крайней мере, сухопутная граница была закрыта с 31 января, а с 1 февраля было резко снижено число авиарейсов. Ну и в-третьих, возможно, здесь был какой-то элемент везения — мы с вами, собственно, об этом говорили еще в феврале.

Второе, что обращает на себя внимание, связано с передачей между регионами и столицами. Я, честно говоря, ожидал, что все линии передачи будут включать либо Москву, либо Санкт-Петербург, ведь через Москву проходит 70% международного пассажирского авиатрафика, а через Санкт-Петербург еще 10%. Я ожидал, что каждый вирус, который окажется в Краснодаре, Оренбурге и в Новосибирске, будет также представлен либо в Москве, либо в Санкт-Петербурге. Но мы, к моему некоторому удивлению, видим немало случаев, когда вирус есть в регионах, но при этом его нет в столицах. И на самом деле, если подумать, это хорошо согласуется с тем фактом, что у вируса все-таки довольно большой инкубационный период. Даже если человек летит через Москву или через Петербург, пусть и с многочасовой пересадкой, у него просто к тому моменту не завершится инкубационный период, он еще не будет заразным. Это довольно правдоподобное объяснение, но сам факт был для меня неожиданностью.

Более детальный анализ по регионам, к сожалению, сделать сложно, потому что у нас очень смещенная выборка: у нас много геномов из Института гриппа, который расположен в Петербурге, и гораздо меньше данных по Москве, еще меньше — по регионам. Очень, конечно, было бы интересно узнать, как принимаемые меры и ограничения мобильности повлияли на форму эволюционного дерева и верно ли, например, что его ветви начинают меньше перемешиваться между странами, когда между ними закрываются границы. Но, к сожалению, на наших данных это сделать пока невозможно.

Про вспышку в Институте Вредена

— Сдвиг в сторону Питера в ваших данных имел и позитивные следствия. Вам, насколько я понимаю, удалось восстановить сценарий того, что произошло в Институте Вредена, о котором «Медуза» тоже писала. Можете рассказать, что удалось узнать?

— Да, это знаменитая история: больница в Санкт-Петербурге, в которой сотни человек были заперты на карантин более чем на месяц, где было около 300 врачей и около 500 пациентов. Они там жили, питались, лечили друг друга. И при этом по очереди заболевали коронавирусом. В итоге там, по официальным данным, переболело больше 400 человек. У нас оттуда есть 50 образцов, и это уже достаточно неплохое покрытие — позволяет понять, что происходило.

На самом деле это не уникальный случай — подобных историй, когда большое число людей были изолированы на карантине, в мире описано уже несколько. Неплохо описана история этого знаменитого круизного лайнера Diamond Princess, исследованы другие лайнеры, исследована вспышка в больнице Святого Августина в Южной Африке и так далее.

НИИ Вредена отличает то, что в других случаях все начиналось с одного-единственного заражения. Был какой-то нулевой пациент, и видно, что все остальные пациенты образуют однородное эволюционное дерево, которое имеет корень в этом нулевом пациенте. Глядя на это дерево, можно видеть распространение инфекции по вашему кораблю или больнице.

В Институте Вредена мы видим, что такого нулевого пациента не было, а было несколько отдельных завозов: от двух до четырех, точнее сказать невозможно. Получается несколько разных веточек вируса, которые находятся в разных местах на эволюционном дереве, при этом каждая из них дает свою небольшую вспышку в рамках большой общей вреденской вспышки.

И вот это, мне кажется, очень интересный результат, потому что он говорит о том, что, когда вы в условиях эпидемии пытаетесь держать работающей больницу, которая к этому не приспособлена, получается систематический занос инфекции, что явно не случайность. Я не хочу обвинять людей, которые там находились. Я думаю, что они герои и делали совершенно невероятную работу в условиях, к которым никто не был готов, — тем не менее хорошо видно, что здесь была большая системная проблема, поскольку вирус был сюда занесен не один, а много раз.

Вторая история, связанная с этой вспышкой, — это то, что мы можем оценить скорость, с которой вирус распространялся по больнице, и как она менялась. Мы видим, что базовое репродуктивное число вначале было около четырех (то есть один человек в среднем заражал четырех других), — вирус распространялся действительно очень быстро. А затем видно, что со временем это распространение замедлилось. И момент, когда оно замедлилось, был примерно тем моментом, когда уже значительная доля людей там была инфицирована. Одновременно там был введен карантин, была сделана более эффективная система изоляции этих отделений друг от друга, выключена система общей вентиляции по всей больнице. Что именно привело к снижению этого репродуктивного числа, мы не знаем: либо все эти принятые меры, либо то, что система уже как-то вышла на насыщение и многие из тех, кто могли заболеть, уже заболели.

И третья история, связанная со вреденской вспышкой, это история, о которой мы пишем очень осторожно, потому что здесь наши выводы не такие надежные. Но впечатление такое, что мы видим питерские образцы, которые вроде бы никак не связаны с Институтом Вредена, но которые, тем не менее, относятся к эволюционным ветвям, из него происходящим. И это дает основание говорить, что, возможно, вреденские варианты вируса выходили из института и оказывались в городе еще до введения карантина. Этот сценарий мы не можем доказать надежно, но ощущение складывается именно такое.

Про мутации и мутантов

— Ваше исследование построено на анализе мутаций, поэтому не могу не спросить о том, как вообще вирус меняется по мере развития эпидемии. В обществе есть такое сильное тревожное напряжение: не может ли вирус мутировать и стать еще опаснее? Что мы про это сейчас знаем?

— Нужно прежде всего понимать, что подавляющее число мутаций вообще никак на свойства вируса не влияют. Мутации, которые могут быть важными, — это исключения. Основной пример, который сейчас обсуждается, — это мутация D614G в S-белке (белке-«шипе»). Действительно, есть данные о том, что частота этого варианта вируса увеличивается, и были работы, в которых говорилось, что эта мутация повышает способность вируса передаваться.

Но на самом деле даже здесь консенсуса у ученых нет. Проблема в том, что только по характеру распространения вируса очень сложно что-то говорить о его генетике. Да, эта мутация имела низкую частоту в Китае, а потом стала более частой в Италии. Сразу же хочется сказать: вот смотрите, ведь в Китае дела идут хорошо, а в Италии — плохо, наверное, все дело в этой мутации.

Но в биологии есть такое важное понятие, как эффект основателя: если какой-то вариант, например эта мутация, был совершенно случайно занесен из Китая в Италию в большей частоте, чем она исходно присутствовала в Китае, то вам может только казаться, что это различие связано с какими-то свойствами вируса. В то время как на самом деле это просто-напросто случайность и ничего больше. Поэтому с выводами о таких (адаптивных) мутациях нужно быть очень осторожными. Я бы сказал, что на сегодня стопроцентно надежных данных о том, что какие-то мутации меняют свойства вируса, просто нет. Конечно, за ними нужно будет внимательно следить, но пока таких данных нет.

— Хорошо, сейчас их нет, но можно ли хотя бы теоретически представить, что со временем коронавирус будет меняться в каком-то «плохом» направлении и станет сильно опаснее, чем есть сейчас?

— Ну смотрите, даже теория не говорит ничего определенного о том, в какую сторону должны изменяться свойства патогена. Нет такого требования, по которому он должен становиться опаснее или, наоборот, мягче: у нас есть и патогены, которые долго остаются достаточно мягкими, например какие-нибудь риновирусы. И есть патогены, которые оставались смертоносными, пока с ними не разобрались, скажем, оспа. Или остаются до сих пор, например ВИЧ.

Даже если какие-то направленные изменения будут происходить, это долгий процесс. Наверное, хороший пример здесь — вирус гриппа: мы действительно видим постепенную и плавную эволюцию вируса гриппа в человеческой популяции. Она много на что влияет, она влияет на способность нашей иммунной системы этот вирус узнавать. Но эта эволюция не меняет радикально свойств этого вируса. И нет такого, что вирус ослабляется или усиливается.

Вот, допустим, в 1968 году один из двух вариантов гриппа, которыми мы часто сейчас болеем, H3N2, был занесен в человеческую популяцию. В 2009 году это произошло с другим вариантом — H1N1. Казалось бы, можно ожидать, что сегодня H3N2 должен передаваться гораздо лучше, чем H1N1, просто потому что он появился раньше и у него было больше времени приспособиться к нам. Но ничего подобного: оба вируса ведут себя примерно одинаково и никаких принципиальных изменений в легкости их распространения с годами не происходит. При этом грипп мутирует примерно вдвое быстрее, чем новый коронавирус.

Конечно, мутации могут быть и очень важными. Например, у гриппа часть накапливающихся мутаций делают его «новым» и незнакомым для нашей иммунной системы; а некоторые другие мутации делают его устойчивым к лекарственным средствам — даже тем немногим, которые у нас есть. Поэтому за возникающими мутациями надо внимательно следить и их исследовать. Но это происходит в масштабе месяцев и лет, а не недель. Я не думаю, что новые мутации коронавируса — это наша самая насущная проблема прямо сегодня.